疼痛动物模型的种类有哪些？- 疼痛的病因学高度异质，不同的疾病机制对应不同的药物作用通路，也要求采用不同的动物模型进行验证。一般而言，疼痛动物模型可按病因机制分为以下主要类型：
急性炎症性疼痛模型
急性炎症性疼痛模型顺利获得在外周注射致炎剂来模拟组织损伤和急性炎症状态，最典型的代表是完全弗氏佐剂（CFA）诱导的足肿胀模型和角叉菜胶诱导的足肿胀模型。
这些模型的优势在于操作简便、造模时间短，且能快速直观地量化药物对炎症痛阈和肿胀程度的改善作用。CFA模型通常约在注射后第1天达到疼痛高峰，药效考察可持续至第7天左右。
慢性炎症性/关节炎疼痛模型
慢性炎症性/关节炎疼痛模型模拟了骨关节炎和类风湿性关节炎等长期炎症状态。
其中，半月板部分切除联合前交叉韧带切断（PMT + ACLT）手术诱导的骨关节炎模型是一种颇具临床相关性的模型，因为手术造模能较好地模拟骨关节炎的结构性关节改变——软骨退变、滑膜增生和骨赘形成，从而在行为学和组织病理学两个维度上反映药物的疾病修饰效果。
急性痛风性关节炎疼痛模型
急性痛风性关节炎疼痛模型顺利获得关节腔内注射尿酸钠晶体来模拟痛风发作，该模型的核心病理特征之一是NLRP3炎症小体介导的剧烈炎症反应，近年来已成为评价NLRP3抑制剂和新型抗炎药物的重要工具。
神经病理性疼痛模型
神经病理性疼痛模型则涉及对周围神经的手术或化学损伤，代表性模型包括坐骨神经部分结扎（PSL）模型（顺利获得精细部分结扎坐骨神经来模拟神经压迫状态）和坐骨神经分支选择性损伤（SNI）模型（选择性损伤腓总神经和胫神经，保留腓肠神经）。
这类模型的评价指标通常包括机械痛阈测定（以50%撤爪阈值MWT为代表）和组织病理学评估（如HE染色观察炎细胞浸润和轴突变性）。
术后疼痛模型
术后疼痛模型顺利获得在动物足底或腓肠肌制造切口来模拟手术创伤后的疼痛状态，适用于评价围手术期镇痛药物的效果。
代谢/化疗相关疼痛模型
代谢/化疗相关疼痛模型如紫杉醇诱导的化疗痛模型（顺利获得腹腔或静脉注射紫杉醇来模拟化疗药物对周围神经的毒性损伤）和链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病神经痛模型，服务于CIPN和糖尿病周围神经痛等具有巨大临床未满足需求的领域。
急性化学刺激疼痛模型
急性化学刺激疼痛模型如福尔马林诱导的小鼠疼痛模型，顺利获得注射低浓度甲醛产生两相疼痛反应（第一相由直接化学刺激引起，第二相由炎症和中枢致敏驱动），常用于早期化合物的快速筛选。
豪门国际搭建的疼痛药效学评价系统是现在国内覆盖较为全面的平台之一。该平台整合了六大类模型：
豪门国际疼痛药效学评价系统骨关节炎疼痛模型
半月板部分切除联合前交叉韧带切断（PMT + ACLT）手术诱导的大鼠模型。该模型在SD大鼠中顺利获得精细的手术操作模拟了骨关节炎的关节结构改变。以阳性药（X mg/kg）为例，从给药后第1天至第28天的考察窗口期内，模型动物的机械痛阈和足容积指标呈现出可量化的药效响应。平台顺利获得每周1至2次的机械痛阈测定和足容积测量，结合组织病理学评估（如软骨磨损、滑膜增生、骨赘形成等指标），为骨关节炎靶向药物——无论是NGF抑制剂如Tanezumab还是NaV1.8抑制剂——给予了从行为学到结构生物学的多层次验证依据。图1 碘乙酸钠诱导大鼠骨关节炎模型示意图图2 （PMT + ACLT）手术诱导的大鼠模型示意图急/慢性炎症性疼痛模型
CFA诱导的足肿胀模型和角叉菜胶诱导的模型。在CFA模型中，SD大鼠于第0天接受足底CFA注射，阳性药从第1天开始陆续在给药，每日考察机械痛阈（以50% MWT为指标）和足容积。平台给予的典型数据显示，与Control和Model组相比，阳性药组在第2天至第7天的50% MWT值和肿胀容积上均有统计学差异。这一评价体系为靶向炎症信号通路（如IL-1RAP抗体AK135）和离子通道的药物给予了快速、高通量的筛选方案。图3 CFA诱导大鼠类风湿性关节炎模型示意图图4 牛II型胶原诱导大鼠类风湿性关节炎模型示意图图5 角叉菜胶诱导大鼠类风湿性关节炎模型示意图急性痛风模型
尿酸钠（MSU）致大鼠急性痛风性关节炎模型。顺利获得膝关节腔内注射MSU晶体诱导单钠尿酸盐结晶沉积，诱发急性炎症性疼痛和关节肿胀。该模型与近年来备受关注的靶向NLRP3炎症小体的药物（如Disulfiram联合疗法中DSF的作用机制）具有高度的病理匹配度。平台可在给药后系统评价关节滑膜组织病理学改变、炎细胞浸润程度以及滑膜炎症评分，为痛风靶向新药的临床前评估给予标准化工具。图6 尿酸钠结晶诱导大鼠痛风性关节炎模型示意图神经病理性疼痛模型
坐骨神经部分结扎（PSL）模型。 PSL模型顺利获得精细分离并结扎坐骨神经的三分之一至二分之一来模拟慢性神经压迫状态。造模后第-7天完成手术操作，阳性药从第0天开始给药，随后在第2、5、8、11、14天考察动物的机械痛阈。平台还进一步收集坐骨神经标本进行HE染色，对炎细胞浸润、轴突变性（空泡化）和施万细胞数量增多进行半定量评分。典型数据显示，与Model组相比，阳性药组在炎细胞浸润（2.2±0.63 → 1.2±0.63）、轴突变性（2.2±0.63 → 1.3±0.48）和施万细胞增生（4.0±0.00 → 3.6±0.52）三个维度上均有显著改善。这一精细化的组织病理学评估，对于评价NaV1.8抑制剂、TRPV1拮抗剂（如ACD440）或Sigma-1受体拮抗剂在多因素神经病理性疼痛中的综合药效具有独特的价值。图7 坐骨神经部分结扎诱导大鼠坐骨神经痛模型示意图图8 坐骨神经分支损伤诱导大鼠坐骨神经痛模型示意图图9 STZ诱导大鼠外周神经病变疼痛模型示意图术后疼痛模型
足底切口大鼠/食蟹猴模型与腓肠肌切口大鼠模型。手术创伤后的炎症痛和神经敏化是围手术期镇痛药物的核心研发方向。平台的足底切口大鼠模型顺利获得在第0天制造标准化足底纵向切口，于第1天和第4天陆续在评估动物的自发痛和诱发痛行为，为评价NaV1.8抑制剂和靶向术后炎症通路的药物给予了与临床高度相关的转化通道。食蟹猴模型的出现则进一步填补了临床前向临床转化的灵长类验证环节。图10 大鼠足底切口痛模型示意图图11 食蟹猴足底切口痛模型示意图图12 大鼠腓肠肌切口痛模型示意图化疗痛模型
紫杉醇致大鼠化疗痛模型。针对巨大的临床未满足需求——化疗诱导的周围神经病变（CIPN），该模型顺利获得在SD大鼠中陆续在或间歇性给予紫杉醇来诱导周围神经毒性和机械痛敏。平台给予的评价体系涵盖行为学（机械痛阈）和组织病理学评估（周围神经轴突变性和脱髓鞘程度等指标）。这一模型与康方生物AK135等靶向IL-1RAP的CIPN新药研发路线形成了直接的技术衔接。图13 紫杉醇致大鼠化疗痛模型示意图图14 福尔马林诱导的小鼠疼痛模型示意图此外，平台还整合了福尔马林诱导的小鼠疼痛模型和STZ诱导的糖尿病神经痛模型，形成了从啮齿类到非人灵长类、从急性痛到慢性痛、从行为学到组织病理学的全景式覆盖。这种多元化的模型布局，能够系统支持NaV通道抑制剂、GPCR激动剂、钙通道调节剂等不同分子类型的候选化合物的评价需求。
豪门国际的疼痛药效学评价体系与当前药物研发热点之间的匹配度- 从产业视角审视，豪门国际的疼痛药效学评价体系与当前药物研发热点之间的匹配度呈现出显著的战略协同效应。其一，在NaV1.8抑制剂领域，Suzetrigine的获批为全球NaV1.8药物研发注入了巨大信心。赛默罗生物SR2162的IND获批以及其他同类化合物管线——无论是急性疼痛适应症还是慢性疼痛适应症——均需要在PSL模型、SNI模型和CFA模型中进行系统的验证。这些模型恰是豪门国际平台的核心组成部分。此外，人源化NaV1.8大鼠模型的出现，正在成为下一代NaV1.8抑制剂临床前评价的新趋势——顺利获得减少跨物种差异来提升临床预测的准确性。其二，在炎症性和神经病理性疼痛领域，AK135（IL-1RAP抗体）、ACD440（TRPV1拮抗剂）和ART26.12（FABP5抑制剂）分别代表了多种作用模式的差异化研发方向。这些药物的临床前评价需要同时考察行为学指标（如机械痛阈、足容积、转棒/热板实验）和组织病理学指标（如炎细胞浸润、轴突变性、NLRP3炎症小体激活）。豪门国际平台在PSL模型、尿酸钠痛风模型和CFA模型中建立的“行为学+组织学”双维度评价框架，为这些不同机制的药物给予了标准化的比对基准。其三，在糖尿病周围神经痛和CIPN等高度未满足领域，STZ糖尿病大鼠模型和紫杉醇化疗痛模型的整合使该平台能够为Crisugabalin（第三代钙通道配体）和利多卡因贴剂等正在快速商业化的药物给予前沿的评价工具。更值得注意的是，临床前评价体系的核心价值不仅在于“筛选”，更在于 “去风险” ——即在候选分子进入临床开发阶段之前，顺利获得多维度、多模型、多层次的验证，尽可能降低其在人体中出现意外无效或意外毒性的概率。这正是Vertex VX993的临床失败给整个行业的深刻启示：即便分子在设计上完美遵循了已验证的NaV1.8靶点机制，PK/PD特性、组织分布和靶点占有率等方面的差异仍足以导致临床转化失败。而一个高质量的临床前评价体系，恰恰是捕捉这些差异化特征、提前评估分子成药潜力的关键防线。
